O casamento de capacidades imunomoduladoras, angiogênicas e osteogênicas em uma estrutura de engenharia de tecidos de hidrogel piezoelétrico para medicina militar

Pesquisa Médica Militar, volume 10, número do artigo: 35 (2023) Citar este artigo

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A maioria das lesões ósseas nas tropas de base é causada por treinamento ou lesões acidentais. Para estabelecer medidas preventivas para reduzir todos os tipos de traumas e melhorar a eficácia de combate das tropas de base, é imperativo desenvolver novas estratégias e suportes para promover a regeneração óssea.

Neste estudo, uma estrutura óssea de hidrogel piezoelétrico poroso foi fabricada incorporando nanopartículas de hidroxiapatita cerâmica modificada com polidopamina (PDA) (PDA-hidroxiapatita, PHA) e titanato de bário modificado com PDA (PDA-BaTiO3, PBT) em uma quitosana / gelatina (Cs /Gel). As propriedades físicas e químicas da estrutura Cs/Gel/PHA com 0–10% em peso de PBT foram analisadas. Experimentos com células e animais foram realizados para caracterizar as capacidades imunomoduladoras, angiogênicas e osteogênicas da estrutura de hidrogel piezoelétrico in vitro e in vivo.

A incorporação de BaTiO3 no andaime melhorou suas propriedades mecânicas e aumentou a eletricidade autogerada. Devido à sua estimulação piezoelétrica endógena e constituintes bioativos, os hidrogéis Cs/Gel/PHA/PBT preparados exibiram citocompatibilidade, bem como capacidades imunomoduladoras, angiogênicas e osteogênicas; eles não apenas induziram efetivamente a polarização de macrófagos para o fenótipo M2, mas também promoveram a migração, a formação de tubos e a diferenciação angiogênica de células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) e facilitaram a migração, diferenciação óssea e mineralização da matriz extracelular (MEC) de MC3T3- Células E1. As avaliações in vivo mostraram que esses hidrogéis piezoelétricos com capacidades versáteis facilitaram significativamente a formação de novo osso em um modelo de lesão craniana de grande porte em ratos. O mecanismo molecular subjacente pode ser parcialmente atribuído à imunomodulação dos hidrogéis Cs/Gel/PHA/PBT, como mostrado através da análise de sequenciamento do transcriptoma, e o eixo de sinalização PI3K/Akt desempenha um papel importante na regulação da polarização M2 dos macrófagos.

Os hidrogéis piezoelétricos Cs/Gel/PHA/PBT desenvolvidos aqui com funções favoráveis ​​de imunomodulação, angiogênese e osteogênese podem ser usados ​​como um substituto em lesões do periósteo, oferecendo assim a nova estratégia de aplicação de estimulação piezoelétrica na engenharia de tecido ósseo para aumentar a eficácia do combate nas tropas de base.

Além das doenças, as lesões de treinamento e as lesões acidentais são causas importantes de redução de tropas não combatentes nas tropas de base em condições não-guerra. De todas as lesões, 70,3% foram lesões de treinamento e 29,7% foram lesões não relacionadas a treinamento. Um total de 66,6% das lesões ósseas foram causadas por esse treinamento e lesões acidentais [1, 2]. Para estabelecer medidas preventivas para reduzir todos os tipos de traumas e melhorar a eficácia de combate das tropas de base, é imperativo desenvolver novos medicamentos e andaimes para promover a reparação de lesões ósseas [3, 4]. A cicatrização de lesões ósseas é muito desafiadora devido ao risco de inflamação descontrolada e persistente, interrupção do fornecimento de oxigênio devido à osteogênese/angiogênese bloqueada e sobrecarga de espécies reativas de oxigênio (ROS) [5]. O uso de material de suporte de engenharia de tecido ósseo, que pode fornecer um microambiente para a regeneração óssea, é uma estratégia alternativa eficaz para apoiar a regeneração óssea [6]. Atualmente, o efeito de muitos andaimes de engenharia de tecido ósseo é próximo ao do transplante ósseo autólogo [7], e muitos métodos novos, como a estimulação elétrica, foram introduzidos no campo da engenharia de tecido ósseo refratário [8]. No entanto, otimizar o uso combinado destas tecnologias continua a ser um desafio.

Muitos relatórios mostraram que o microambiente elétrico pode desempenhar um papel importante no reparo de lesões ósseas [9, 10]. Além disso, a sinalização elétrica no corpo pode regular o comportamento dos macrófagos, como migração, atividade fagocítica e produção de citocinas [11]. Além da incorporação de macromoléculas e nanomoléculas bioativas frequentemente usadas, pesquisas crescentes descobriram que vários sinais fisiológicos, incluindo mecânica, eletricidade e magnetismo, representam novas perspectivas para a regeneração óssea, influenciando os comportamentos celulares relacionados aos ossos e os eventos de maturação celular [12] . Por exemplo, o próprio tecido ósseo é piezoelétrico e autoalimentado em resposta às atividades mecânicas do corpo, que podem regular o metabolismo e a proliferação dos osteócitos [13]. Biomateriais piezoelétricos, como ácido poli-L-láctico, colágeno, seda e niobato de potássio-sódio, podem produzir o microambiente elétrico fisiológico e desempenhar um papel importante no aumento das atividades metabólicas [14, 15]. É importante ressaltar que desde a descoberta das propriedades bioelétricas do osso, há 70 anos, a terapia clínica de eletroestimulação demonstrou a capacidade de facilitar a consolidação óssea e a fusão espinhal [16]. Recentemente, foi demonstrado que a eletroestimulação in vitro tem efeitos positivos na proliferação, migração e diferenciação de células formadoras de osso (células-tronco mesenquimais ósseas, osteoprogenitores, osteoblastos e células endoteliais) [17]. Os possíveis mecanismos pelos quais a eletroestimulação promove a osteogênese envolvem a regulação positiva das concentrações intracelulares de Ca2+ relacionadas aos osteoblastos, a abertura primária dos canais de Ca2+ dependentes de voltagem e a osteogênese acelerada através da regulação positiva das vias de sinalização da calmodulina [18].